Analiza fractală folosită în diagnosticul și prognosticul tumorilor la câine și pisică

Aplicații ale analizei fractale în examenul anatomopatologic al proceselor tumorale - susținerea publică a tezei de doctorat, 19 februarie 2016

Textul complet al tezei

Introducerea și rezumatul

Evaluări ale tezei

Fotografii de la Sesiunea de susținere publică a tezei (prin bunăvoința doamnei Prof. M. Militaru)

INTRODUCERE

Gordon E. Moore, cofondator al corporației Intel, a formulat încă din 1965 o predicție care s-a consacrat drept „legea lui Moore”: progresul tehnologic aduce dublarea performanței unui calculator la fiecare 2 ani [Moore, 1965]. Repetat contestată, expusă la ambiguitățile care derivă din schimbarea cu timpul a ceea ce înseamnă „calculator” sau „performanță de calcul”, această previziune a rezistat și rezistă dincolo de orizontul a 50 de ani de când a fost emisă, spre surpriza declarată a lui Moore însuși: cinzeci de ani au adus o creștere aproximativă a performanței unui calculator de 2²⁵ = 33.554.432 ori.

Impactul progresului din tehnologia informației asupra întregii activități umane are proporții și o complexitate greu de descris sau de sintetizat. Pe de o parte, obiectele construite de om devin – mai multe cu fiecare zi – „inteligente”, respectiv cel puțin capabile să culeagă, să prelucreze și să transmită informație. Dar, din ce în ce mai mult, aceste obiecte sunt capabile chiar să ia decizii, pe baza unor algoritmi pre-programați sau pe baza unor tehnici euristice de „a învăța”, prin expunere progresivă la mediu și la preferințele, opțiunile utilizatorului. Pe de altă parte, toată activitatea intelectuală și chiar cea emoțională a omului modern este din ce în ce mai mult asistată și dependentă de instrumente dezvoltate prin tehnologia informației: baze de date, motoare de căutare, dispozitive de comunicație, modele operaționale, modele euristice.

Acest progres din tehnologia informației a făcut ca însăși paradigma cunoașterii științifice să fie în ultimii ani supusă unei presiuni de revizuire, fără precedent de la Karl Popper până acum. Noua dezbatere s-a coagulat ca spectacol în jurul confruntării dintre Noam Chomski, ilustrul lingvist, antropolog și politolog american și Peter Norvig, conducătorul departamentului de cercetare de la compania Google. Această confruntare de idei a pornit în 2011, la simpozionul Brains, Minds, and Machines găzduit de Massachusetts Institute of Technology, de la „cum se poate obține inteligența artificială” și a ajuns în câteva luni, prin articole și intervenții relativ elaborate [Norvig, 2012] la „ce este cunoașterea umană”. În esență, este vorba despre cunoaștere înțeleasă ca un model explicativ, suficient de simplu încât fiecare verigă să poată fi asumată logic (Chomski) și, alternativ, cunoașterea ca un model informațional „cutie neagră”, capabil să ofere predicții din ce în ce mai bune pe baza datelor istorice și a unor algoritmi interni de căutare statistică (Norvig). Întrebarea este: mai depinde progresul cunoașterii de modele elegante prin simplitate, accesibile logic - în integritate și în detaliu, modele revizuite continuu pentru a aproxima cât mai bine datele disponibile? Sau intrăm în noua eră a modelelor informaționale statistice, capabile să prelucreze continuu cantități enorme de date – istorice sau în timp real, și să furnizeze clasificări, predicții etc – însă fără explicații subiacente: aflăm cât, când, cu probabilități asociate, dar întrebarea „de ce?” își pierde relevanța.

În științele medicale aplicate, cea mai pregnantă reflectare a acestei presiuni de schimbare a paradigmei de relație între date istorice – cunoaștere formalizată – practica deciziilor și a predicțiilor este reprezentată de Medicina Bazată pe Dovezi (Evidence Based Medicine), MBD. Nu este un concept nou – originile pot fi trasate (cel puțin) la studiul clinic comparativ pe șase grupuri de pacienți, prin care medicul britanic James Lind, din Royal Navy, a stabilit în 1747 care sunt alimentele care pot preveni și trata scorbutul – respectiv lămâile și portocalele. Izolarea vitaminei C și clarificarea patogenezei scorbutului au intervenit aproape 200 ani mai târziu, în 1932, dar tratamentul profilactic fusese deja generalizat în Royal Navy încă din 1787, pe baza dovezilor culese de doctorul Lind. Definiția de referință a MBD a fost consacrată în 1996: „utilizarea conștiență, explicită și judicioasă a celor mai bune dovezi în formularea deciziilor referitoare la îngrijirea pacienților individuali” [Sackett, 1996]. Așadar dovezi (cât mai certe), nu explicații (cât mai plauzibile). Amploarea cercetării medicale și presiunea crescândă pentru utilizarea maximă dar și responsabilă a rezultatelor acestei cercetări au impus în ultimele decenii MBD ca o tehnică dominantă de culegere, organizare, evaluare și utilizare a informației medicale; procedurile MBD sunt acum standardizate la nivel național și internațional, cu asociații de specialitate și cu organizații de reglementare și certificare care facilitează perfecționarea metodelor de lucru [Mayer, 2010].

În bună corelare cu MBD, o direcție de progres accelerat în aplicarea noilor tehnici informaționale în medicină o reprezintă modelele de predicție capabile de perfecționare continuă, prin ceea ce se numește, cu un termen tehnic sugestiv „învățare” sau „instruire”. Rețelele neuronale artificiale sunt una dintre formele intens studiate și testate în acest sens, parte a cercetărilor circumscrise „inteligenței artificiale”. Rezultate încurajatoare sunt raportate tot mai frecvent în aplicarea rețelelor neuronale pentru diagnostic [Ganesan, 2010], [Jiang, 2010], [Barwad, 2012], [Amato, 2013], dar și pentru evaluarea factorilor de prognostic și a celor de predicție [Lundin, 1999]. Numărul acestor factori aflați în evaluare a crescut exponențial în ultima vreme, în special datorită progreselor din genomică și biologie moleculară, așa încât a apărut necesitatea unor instrumente informaționale noi, capabile să prelucreze un astfel de volum de date. Predicția bazată pe astfel de modele informatice, alimentate cu baze de date uriașe, trece deja în practica medicală curentă [Silva, 2015], [Prigg, 2015]: la Beth Israel Deaconess Hospital din Boston, SUA, Dr. Steven Horng a anunțat recent operaționalizarea unui instrument informatic care permite formularea diagnosticului, indicarea procedurilor terapeutice recomandate și estimarea prognosticului pentru fiecare pacient din terapie intensivă. Dr. Horng, medic specializat atât în medicina de urgență cât și în informatică biomedicală, apreciază că acuratețea cu care programul formulează, de exemplu, predicția pentru iminența morții pacientului în următoarele 30 de zile este de peste 96%. Datele clinice și paraclinice ale pacientului, recente și istorice, sunt introduse în modelul informatic bazat pe date istorice similare culese în ultimii 30 de ani de la peste 250000 de pacienți. Baza de date este continuu augmentată prin colectarea regulată de informații, la fiecare trei minute, de la monitoarele de date fiziologice instalate tuturor pacienților internați la terapie intensivă în acel spital.

În sfârșit, progresul tehnologic a adus în ultimii 30 de ani o adevărată revoluție în imagistica medicală [Dougherty, 2009]. Pe de o parte, tehnologii de investigare minim invazive au ajuns accesibile pentru un număr foarte mare de pacienți, atât în medicina umană cât și în cea veterinară: ecografia, tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară, microscopia confocală de reflexie. Pe de altă parte, performanța crescută a instrumentelor informatice permite noi abordări în evidențierea informației utile din imaginile medicale [Bubnov, 2014], [Lennon, 2015]. Formatul digital, practic generalizat atât pentru rezultatele noilor tehnici de investigare, dar și pentru microscopia și radiologia clasice, facilitează acum prelucrarea pentru extragere de informații detaliate, stocarea și accesarea imaginilor, dar și compararea, analizarea morfometrică și statistică, identificarea de regiuni de interes/leziuni etc [Rangayyan, 2005].

Calea spre proceduri semi-automate și chiar automate direct utilizabile în cercetare, screening, pre-diagnostic sau diagnostic este deschisă și începe să fie intens exploatată, inclusiv de componenta comercială a activității medicale. Folosirea procedurilor automate și semi-automate duce și la o creștere exponențială a volumului de date culese, volum care, la rândul său, reclamă abordări informatice de tipul rețelelor neuronale pentru prelucrare și de tipul MBD pentru testare și aplicare. Este o spirală a progresului care, în prezent, accelerează și în care omul, profesionistul, expertul, poate fi marginalizat centrifug spre poziții în care să contribuie doar punctual la procese ample, interdependente, pe care nu le mai controlează. Este posibil să ne aflăm la debutul unei ere istorice noi, în care realitatea virtuală creată continuu de oameni devine la fel de pregnantă și autonomă precum realitatea obiectivă. Demersul nostru de a cunoaște și de a schimba pentru uzul propriu întreaga realitate se va adapta inevitabil noii situații.

Simon Rosenfeld, de la National Cancer Institute –SUA, consideră că oncologia, respectiv cercetarea oncologică se află la o intersecție critică cu dinamica sistemelor neliniare și cu cercetările privind „inteligența de roi”, swarm intelligence, în demersul contemporan de a oferi o viziune nouă, unificatoare privind modul cum apar și funcționează sisteme atât de diverse ca „rețele biologice, comunități de insecte sociale, comunități robotice, comunități microbiene, comunități de celule somatice, rețele sociale și multe alte sisteme” [Rosenfeld, 2015]. Viziunea unificatoare a lui Rosenfeld evidențiază o legătură de esență între carcinogeneză,  analiza fractală - care s-a dezvoltat în principal drept instrument de modelare a sistemelor dinamice neliniare și rețelele neuronale artificiale – care sunt unul dintre cele mai bine documentate exemple de swarm intelligence din lumea inventată de om.

Analiza fractală permite obținerea unor măsuri, a unor numere care cuantifică complexitatea ne-periodică atât de caracteristică structurilor biologice, la toate scalele de mărime în care se manifestă viața. Cercetarea de față a investigat posibilitatea de a include analiza fractală, aplicată imaginilor microscopice histopatologice sau citopatologice, între instrumentele folosite pentru diagnosticul tumorilor la animale. În continuare, am testat introducerea dimensiunii fractale între factorii de prognostic oncologic. În acest scop, am elaborat modele statistice și modele de tip rețea neuronală artificială pentru durata de supraviețuire, incluzând dimensiunea fractală în setul de date de intrare pe baza cărora aceste modele estimează prognosticul pentru pacienți cu cancer.